Bundan çok ama çok eski dönemlerde -neredeyse beş yüz yıl kadar Moncada Hanedanı tarafından fazlaca miktarda bir para ve altın ortadan yok olmuştur. Yıllar sonra bu durumu bilen bazı kişiler şimdi bu altınları ve paraları bulmanın derdine düşecektir. Bunun için baş kahramanlarımızdan biri olan Nathan Drake ve diğer arkadaşları görevlendirilecektir. Ancak karşılarında bilmedikleri bir rakip de vardır. Hazine avcısı; Victor "Sully" Sullivan. Hazinenin bulunması sonucunda beş milyar dolarlık bir ödül onları beklemektedir. Ayrıca baş kahramanlarımızdan Nathan belki kardeşine de bu bahane ile kavuşabilecektir. Peki hazineyi önce hangi avcı bulacaktır? Ya da asıl soru; ikisinden biri hazineyi bulmayı başarabilecek midir?
